近年来，由于可吸入颗粒物污染加重，雾霾天气持续存在，偶国肺癌新发患者逐年增加。有专家指出，PM2.5可以引起DNA损伤，与肺癌有直接关系。此外，吸烟、饮酒等不良生活习惯也使得肺癌发生率居高不下。 非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85%，由于NSCLC病理类型多样，很多患者易有早期淋巴管以及血行转移，使得患者临床确诊时往往处于晚期而失去手术机会。间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性NSCLC是肺癌的一个特定分子亚型，约占全部NSCLC的3%-7%。 随着肺癌分子水平发生机制的新进展，NSCLC治疗模式发生了巨大的变化，ALK阳性的晚期NSCLC患者可以从ALK抑制剂的治疗中显著获益。然而，临床发现同样是ALK基因融合的NSCLC患者，对ALK抑制剂的反应却存在差异！[1-3]
一、 EML4-ALK是NSCLC患者重要的生物学靶点
棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)与间变性淋巴瘤激酶(ALK)的融合基因(EML4-ALK)是近年来被发现在NSCLC患者中仅次于血管内皮生长因子以及表皮生长因子的重要生物学靶点。间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的形式有多种，其中融合基因EML4-ALK是肺腺癌发生的主要驱动基因之一。尽管EML4-ALK融合基因存在于多种实体瘤中，但在NSCLC中检出率最高。并且，EML4-ALK阳性患者大多为年轻、不吸烟或轻度吸烟人群。[4-6] 目前临床用于检测EML4-ALK融合基因的方法主要包括免疫组织化学方法(Ventana IHC)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和荧光原位杂交方法(FISH)。目前在NCCN指南、ESMO指南及专家共识中，FISH被认为是检测EML4-ALK融合基因的“金标准”，但许多学者认为，RT-PCR 和高通量IHC检测方法也有优势，通过RT-PCR和高通量IHC检测到EML4-ALK融合基因均被认同，因此被广泛用于临床实践及研究中。[7] EML4-ALK的信号转导通路为PI3-K/Akt、STAT3/5、Ras-MEK和PLC-γ/PIP2等，这些通路与肿瘤细胞存活和增殖密切相关。[8,9]
图1 EML4-ALK 激活的信号转导通路
在NSCLC中，已证实多种EML4-ALK融合变异体，其中包括亚型3a/b(E6:A20)、亚型1(E13:A20)以及亚型2(E20:A20)等。
图2 EML4-ALK和非EML4融合的各种变异体
有研究显示，ALK融合基因变体亚型会影响ALK阳性肺癌的生物学特征，并有可能影响治疗的疗效。[3,10]
二、 不同亚型的ALK融合NSCLC患者对于克唑替尼响应存在差异
肿瘤分子生物学基础的相关研究表明，分子靶向治疗可以通过在基因转录以及蛋白水平的针对性抑制作用，进而调控细胞增殖和分化，并影响NSCLC术后残留病灶的复发率，具有重要的临床应用前景。 克唑替尼作为EML4-ALK特异性的抑制物，可通过影响基因转录水平，调控肿瘤细胞，抑制G1/S期跨越速度、稳定细胞增殖周期，抑制NSCLC细胞增殖，降低NSCLC患者的EML4-ALK阳性表达率，提高NSCLC患者生存率。 所以，早在2011年8月，克唑替尼就已被美国FDA批准用于EML4-ALK阳性的NSCLC患者的治疗。[6,8] 那么，EML4-ALK不同融合亚型对克唑替尼治疗时的疗效是否一致呢？ 2018年的一项研究[10]，为进一步分析不同ALK基因融合亚型与靶向治疗预后的关系，共纳入96例ALK基因融合的NSCLC患者，且患者接受ALK基因抑制剂克唑替尼的靶向治疗。 结果显示，与其他非亚型2的EML4-ALK融合亚型相比，亚型2的患者拥有更长的PFS(34.53个月[95%CI=11.27-34.53] vs12.30个月[95%CI=8.93-18.43],P=0.021)（图3 F）；而亚型1及亚型3a/b没有发现比其他亚型拥有更长的PFS。因此，亚型2的患者接受克唑替尼靶向治疗比其他亚型患者获益更为明显。
图3 不同ALK重排基因变异体的发生率及生存分析
这项研究揭示了不同ALK基因融合亚型的NSCLC患者接受靶向治疗，预后存在差异的现象。之前有国外研究报道过ALK的靶向治疗结局可能与ALK基因融合的亚型存在关系，而针对亚裔人群哪种亚型可以为患者带来更好的治疗结局却鲜有报道，而本次研究纳入的是中国患者，这为针对亚裔人群的进一步研究提供了依据。同时也提示大家，对于ALK融合的患者，有必要进一步区分融合亚型，进而有针对性的指导患者后续治疗。 未来，期待更加具有深度和广度的实验或临床研究，使ALK这一靶点的药物在NSCLC的个体化治疗中发挥更好的效果。
参考文献：
1. Traversi D, Cervella P, Gilli G. Evaluating the genotoxicity of urban PM2.5 using PCR-based methods in human lung cells and the Salmonella TA98 reverse test. Environ Sci Pollut Res Int. 2015;22(2):1279-89.
2. Shackelford RE, Vora M, Mayhall K,et al. ALK-rearrangements and testing methods in non-small cell lung cancer: a review. Genes Cancer. 2014;5(1-2):1-14.
3. Yoshida T, Oya Y, Tanaka K,et al. Differential Crizotinib Response Duration Among ALK Fusion Variants in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(28):3383-9.
4. Lin E, Li L, Guan Y,et al. Exon array profiling detects EML4-ALK fusion in breast, colorectal, and non-small cell lung cancers.Mol Cancer Res. 2009;7(9):1466-76.
5. Wang Y, Chen J, Ding W,et al. Clinical Features and Gene Mutations of Lung Cancer Patients 30 Years of Age or Younger. PLoS One. 2015;10(9):e0136659.
6. 陈瑞琳,张程程,张永庆,等. 克唑替尼靶向治疗非小细胞肺癌疗效及EML4-ALK的表达情况分析. 临床肺科杂志,2018(1):149-152.
7. 姚文秀,李秀娟,黄欢.EML4-ALK融合基因重排对晚期非小细胞肺癌诊断及治疗价值.肿瘤预防与治疗,2017;30(5):390-395.
8. 杨彦卓,潘乐康,安广宇. 非小细胞肺癌中EML4-ALK融合基因的生物学特性及其治疗. 肿瘤,2012,32(6):466-470.
9. Shaw AT, Solomon B. Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(8):2081-6.
10. Li Y ,Zhang T,Zhang J,et al. Response to Crizotinib in Advanced ALK -rearranged Non-Small Cell Lung Cancers with Different ALK -fusion Variants. Lung Cancer.2018,118:128-133.